Здания Музея расположены в историческом центре Санкт-Петербурга на стрелке Васильевского острова в двух строениях: в здании Кунсткамеры и пристроенном к нему в 1887 г. Музейном флигеле.

Здание Кунсткамеры построено в стиле петровского барокко. Это первое музейное строение в России и, видимо, старейшее здание в мире, возведенное специально для музея. Его венчает башня с армиллярной сферой, символизирующей модель Солнечной системы.

Именно в здании Кунсткамеры в XVIII – XIX вв. располагалась основанная Петром Великим Санкт-Петербургская академия наук, которая стала колыбелью современной Российской академии наук, Санкт-Петербургского государственного университета, Библиотеки академии наук, Главной астрономической обсерватории и еще десятков других современных российских научных и музейных учреждений. Недаром изображения здания Кунсткамеры являются логотипами не только Музея, но и Российской академии наук в целом.

Выбор места для нового здания, по преданию, был сделан непосредственно Петром I. Его внимание привлекли две сосны, росшие на диком берегу Невы. Петр приказал осторожно срубить эти деревья с причудливо переплетенными и вросшими в ствол сучьями, а наиболее курьезные части их передать в Кунсткамеру. Этот один из самых ранних экспонатов Кунсткамеры и сегодня можно увидеть в экспозиции музея.

Музей обладает уникальной коллекцией предметов старины, раскрывающих историю и быт многих народов. Но многим он известен по коллекции «уродцев» — анатомических редкостей и аномалий.